五月初，扬州城外已是旌旗蔽空。
毕师铎与张神剑、郑汉章合兵一处，虽只有数千人，但都是百战精兵。更可怕的是，为了防止出现意外，他还联络了寿州刺史秦彦，秦彦亲率两万大军赶到，将扬州围得水泄不通。
城头上，吕用之面色铁青。他没想到毕师铎动作如此之快，更没想到秦彦会倾巢而来。
“使君请看，”吕用之强作镇定，对高骈道，“毕师铎这反贼，果然勾结外敌！”
高骈茫然望着城外大军，喃喃自语：“是师铎吗？他为何要反我...”
吕用之眼中闪过狠厉之色：“使君放心，城中粮草充足，守上一年半载不成问题。我已派人向庐州杨行密求援...”
“杨行密？”高骈似乎清醒了些，“就是那个庐州刺史？”
“正是。”吕用之阴笑，“此人野心不小，必不会放过这个机会。”
便在此时，城外战鼓擂响。秦彦大军开始攻城了！
箭矢如雨点般射上城头，云梯搭上城墙，喊杀声震天动地。高骈吓得浑身发抖，被亲兵搀扶下城。
吕用之拔剑高呼：“放滚木！倒金汁！不能让叛军上城！”
守军拼死抵抗，城上城下尸横遍野。毕师铎在城外督战，看到昔日同袍倒在血泊中，心如刀绞。
“将军，这样强攻不是办法。”张神剑劝道，“不如围而不攻，待其粮尽自乱。”
战事陷入僵局。秦彦大军虽众，但扬州城高池深，一时难以攻克。守军虽然顽强，但外无援兵，内心惶惶。
围城进入第二个月，扬州城内开始出现粮荒。
吕用之以“备战”为名，强行征收百姓存粮。富户被抄家，中等人家被搜刮一空，就连穷苦百姓的最后一点口粮也被抢走。
市井之间，饿殍遍地。开始时还有人掩埋尸体，后来死的人太多，活着的人也没有力气，只好任其腐烂。恶臭弥漫全城，瘟疫开始蔓延。
高骈被软禁在府中，对外面惨状一无所知。吕用之骗他说：“城中百姓感念使君恩德，自愿捐粮助军。”
这日，高骈突然清醒，问左右：“为何近日总闻哭声？”
亲兵垂首不语。高骈勃然大怒：“说！到底发生了什么事！”
亲兵跪地痛哭：“使君！城中...城中已在人相食了啊！”
高骈如遭雷击，踉跄后退：“不可能...扬州富甲天下，怎会...”
他猛然抓住亲兵衣领：“吕用之在哪？让他来见我！”
便在这时，吕用之笑着走进来：“使君找我？”
高骈怒吼：“城中人相食，可是真的？”
吕用之面色不变：“些许刁民散布谣言，使君何必当真。”
“我要上城看看！”高骈挣扎着要往外走。
吕用之眼神一冷：“使君身体不适，还是好生休养吧。”他一挥手，两个壮汉上前架住高骈。
“吕用之！你这奸贼！”高骈嘶声怒骂，“我待你不薄，你为何...”
吕用之凑近耳边，轻声道：“使君老了，该让位了。”说完，转身离去。
高骈瘫坐在地，老泪纵横：“我高骈英雄一世，竟落得如此下场...”
吕用之闻毕师铎至，惊惶失措，他那套神仙法术在真刀真枪面前毫无用处。他试图调动其私人武装“莫邪都”进行抵抗，但“莫邪都”的士兵也多对吕用之的横行跋扈不满，军心涣散，一战即溃。吕用之、张守一、诸葛殷等核心奸党见大势已去，仓皇率领少数心腹，裹挟大量金银细软，趁乱突围而出，逃往庐州方向，企图投奔与他们曾有暗中往来的杨行密。
吕用之一逃，扬州城内抵抗毕师铎的主要理由瞬间消失，如今首恶已遁，面对城下大军，抵抗意志大为削弱。毕师铎趁机加强攻势，并派人向城内喊话，声称只诛吕党，绝不侵犯高骈及他人。
光启元年（885年）六月末，在部分守军的内应下，毕师铎军攻破扬州罗城。乱军涌入这座富甲天下的名城，瞬间将纪律抛诸脑后。尽管毕师铎试图约束，但长期受压、又对扬州财富垂涎已久的士兵们开始了大规模的抢掠。繁华的街市被洗劫一空，店铺民居遭焚毁，来不及逃走的百姓惨遭屠戮或劫掠，昔日“十里长街市井连”的扬州，顿时陷入一片火海与哭喊之中，如同人间地狱。
毕师铎本人率一部精锐直扑牙城，将高骈及其家眷、部分仍在抵抗的牙兵围困其中。
毕师铎攻入扬州后，其行为迅速背离了最初的“清君侧”口号。他并未如承诺般礼遇高骈，反而将其软禁于子城鹤鸣阁内，派兵严密看守，实际上成了他的阶下囚。高骈此刻才真正从修仙迷梦中惊醒，但为时已晚。他试图拿出节度使的威严，斥责毕师铎，但毕师铎只是冷笑相对，甚至出言不逊。高骈英雄一世，晚年竟落得如此下场，悲愤交加，却又无可奈何。
早先毕师铎起兵的时候，害怕仅凭自己的力量，难以控制淮南镇，也无法应对即将到来的各方反应。于是，在他做出了一个引狼入室的致命决定：向寿州刺史求援秦彦，并且承诺占据扬州后一的承诺，迎其入扬州。
秦彦凭借其强大军力，反客为主，进城后迅速接管了要害部门和军权。毕师铎虽得授节度副使之类的虚衔，但实权已落入秦彦手中。扬州陷入了更深的混乱，秦彦军纪更坏，与毕师铎的部队一起，继续在城内烧杀抢掠，搜刮财富，百姓苦不堪言。