建安二十三年七月，曹操亲率大军西征。
建安二十四年，刘备与曹操在汉中对峙不下，刘备急忙派人到成都让诸葛亮调兵来支援，诸葛亮询问杨洪是否可以发兵，杨洪认为汉中是益州咽喉，曹操来夺是家门之祸、存亡之机，劝谏诸葛亮在这种时候应该即刻出兵。
汉中之战以刘备的胜利告终。
七月，刘备自称汉中王。
至此，完全实现了诸葛亮在隆中对策中制定的跨有荆、益的战略目标。
然而，东吴的吕蒙极力主张取羽，全据长江。
最终，在建安二十四年冬季，吕蒙率领东吴军队，白衣渡江、斩杀关羽、夺取荆州。
隆中对策因此而遭受了重大的挫折。
建安二十五年，曹操去世，其子曹丕篡汉自立，当时蜀中传言称汉献帝刘协为曹丕所害，于是群臣劝已成为汉中王的刘备登基为帝，刘备开始不答应，诸葛亮就用耿纯游说刘秀登基的故事劝刘备，刘备同意后，于章武元年四月丙午日在成都武担山登基称帝，取国号为汉，任诸葛亮为丞相、录尚书事，假节。
同年张飞被害，诸葛亮领司隶校尉一职。
章武元年七月，刘备为夺回荆州，亲率大军伐吴。
章武二年闰六月，刘备兵败夷陵。
八月，刘备撤退至永安。
诸葛亮大叹。
“可惜法正故去，否则必能阻止陛下东征之举。”
章武三年二月，刘备病重，召诸葛亮到永安，与李严一起托付后事，刘备对诸葛亮说。
“你的才能是曹丕的十倍，必定能够安顿国家，终可成就大事。如果嗣子可以辅助，便辅助他，如果他没有才干，你可以自行取度。”
诸葛亮涕泣地说道。
“臣必定竭尽股肱的力量，报效忠贞的节气，直到死为止。”
刘备又要刘禅视诸葛亮为父。
延至四月，刘备逝世，刘禅继位，封诸葛亮为武乡侯，开设官府办公。
建兴二年，诸葛亮领益州牧，任命秦宓为别驾、五梁为功曹、杜微为主簿。
当时政事上的大小事务，刘禅都交给诸葛亮决定。
本来南中地区因刘备逝世而乘机叛乱，诸葛亮因国家刚逝去君主，先不发兵，而派邓芝及陈震赴东吴修好。
建兴三年春天，诸葛亮率军南征，临行前刘禅赐诸葛亮金鈇钺一具，曲盖一个，前后羽葆鼓吹各一部，虎贲六十人。
后诸葛亮深入不毛之地讨伐雍闿、孟获，诸葛亮采取参军马谡的建议，以攻心为主，先打败雍闿军，再七擒七纵孟获，至秋天平定所有乱事，十二月班师成都。
蜀汉稳定了南中，并获得大量的资源，并且组建了无当飞军这支劲旅。
经过长期积累，有了北伐的基础！
建兴四年，魏文帝曹丕身死，其子曹叡继位，缺乏统治经验。
诸葛亮抓住了这有利时机，决定出师北伐。
建兴五年，率军进驻汉中，顿兵沔阳。
建兴六年春，诸葛亮事先扬声走斜谷道取郿，让赵云、邓芝设疑兵吸引曹真重兵，自己率大军攻祁山。
陇右的南安、天水和安定三郡反魏附蜀，关中震响。
魏明帝西镇长安，命张合率领步骑五万人前往，大破马谡于街亭。
而同时赵云寡不敌众，失利于箕谷。
诸葛亮乃拔西县千余家返回汉中。
第一次北伐失败，诸葛亮上疏请求自贬三等，蜀后主以诸葛亮为右将军，行丞相事，所总统如前。
同年冬，诸葛亮趁魏兵东下，关中虚弱，趁机北伐，出兵散关，围陈仓，为魏将郝昭所拒，诸葛亮劝降不成，而又粮草不继，不得已退还汉中。
魏将王双来追，被斩。
建兴七年春，诸葛亮遣陈式攻武都、阴平二郡。
雍州刺史郭淮引兵救之，亮自出至建威，郭淮退，遂得二郡。
建兴八年秋，魏军三路进攻汉中，司马懿走西城，张合走子午谷，曹真走斜谷。
诸葛亮驻军于城固、赤坂。
时大雨三十余天，魏军撤退。
同年，诸葛亮使魏延、吴懿西入羌中，大破魏后将军费曜、雍州刺史郭淮于阳溪。
建兴九年二月，诸葛亮率大军攻祁山，始以木牛运。
时曹真病重，司马懿都督关中诸将出拒。
诸葛亮割麦于上邽。
司马懿追亮至卤城，掘营自守，有“畏蜀如畏虎”之讥。
同年五月，诸葛亮使魏延、高翔、吴班赴拒，大破司马懿，汉军获甲首三千级，玄铠五千领，角弩三千一百张，于是司马懿退还保营。
六月，李严因运粮不济呼诸葛亮还师。
张合追亮退兵至木门，中箭身亡
建兴十年，诸葛亮在黄沙休兵劝农，制作木牛流马等，并且练兵讲武，准备再次北伐。
建兴十一年冬，诸葛亮派遣诸军运米，集结大军于斜谷口，治斜谷邸阁。
建兴十二年二月，诸葛亮经过三年劝农讲武的准备，率大军出斜谷道，据武功五丈原，屯田于渭滨，同时派使臣到东吴，希望孙权能同时攻魏。
四月，蜀军到达郿县，在渭水南岸的五丈原下扎营寨。
司马懿则率领魏军背水筑营，想再次以持久战消耗蜀军粮食，令蜀军自行撤退。
诸葛亮祁山伐魏，魏将郭淮认为蜀军必会争夺北原，司马懿认同，便派郭淮先前往防备。果然，蜀军到来，但被郭淮击退。
诸葛亮考虑到前几次北伐都因为运粮不继，导致功败垂成，于是开始在渭、滨的居民之间屯田生产粮食，百姓亦相安无事，一切如常。
而孙权也响应蜀汉，亲率十万大军北上攻魏，但被魏明帝曹叡亲自率军打败。
诸葛亮派虎步监孟琰驻武功水北，适逢水涨，阻断了诸葛亮和孟琰的联系。
司马懿趁机出兵进攻孟琰。
结果诸葛亮一方面派工兵架桥，一方面派弩兵向司马懿的部队射箭。
司马懿看到桥快架好，只好撤退了。
魏、蜀两军相峙了百多日，其间诸葛亮多次派人挑战，司马懿军始终坚守不出。
其后诸葛亮故意让人带一套女人的衣服、头巾送给司马懿，表示司马懿就像女人一样。
魏军将领见此情形都火冒三丈，纷纷要求出战，为了搪塞将领们的要求，司马懿假意上表给魏明帝请战。
曹睿便派卫尉辛毗作为持节使者，到前线节制司马懿。
司马懿曾向蜀汉使者询问诸葛亮的睡眠、饮食和办事多少，不打听军事情况，使者答道。
“诸葛公早起晚睡，凡是二十杖以上的责罚，都亲自批阅；所吃的饭食不到几升。”
司马懿说道。
“诸葛孔明进食少而事务繁，他还能活多久呢。”
诸葛亮乃分兵屯田，在魏国境内与魏国百姓共同种粮自给自足，打算长期驻扎下去，但诸葛亮却因过于操劳而病重。
八月，诸葛亮病情日益恶化。
诸葛亮病重之际，蜀主刘禅派遣尚书仆射李福前来军前问候，同时询问国家大事。
李福与诸葛亮谈话完毕，辞别而去，几天之后又回来。
诸葛亮说。
“我知道您回来的意图，近来你虽然整天与我交谈，但有些事还没有对你交待，所以你又回来听取，你所要问的事蒋琬最适合。”
李福连忙道歉道。
“日前确实不曾询问，等到您百年之后，谁可以担负国家重任，所以就又返回，再请问蒋琬之后，谁又可承担重任？”
诸葛亮道。
“费祎可以继任。“
李福又问费祎之后谁可接任？诸葛亮没有在回答。
同时，诸葛亮也对各将领交代后事，要杨仪和费祎统领各军撤退。
由魏延、姜维负责断后。
诸葛亮也曾在营帐中点燃了七星灯，若是七日内主灯不灭，他便可延寿一纪，只可惜，在最后时刻，魏延快步入帐，致使七星灯彻底熄灭，等到他离去后，一道金芒闪入了帐中，那已然熄灭的七星灯竟是重新燃烧了起来。
诸葛亮抬头看去，来人正是自己年幼时见到的那位仙女，不等他开口说些什么，云璃便开口说道。
“只要你愿意现在跟我离去，我可保你无忧。”
对此，诸葛亮苦笑了一声，缓缓端起了那地上的七星灯，将其上燃烧着的火苗吹灭了，他对着云璃郑重的一拜后说道。
“亮，谢过仙人好意，也谢过了那日，仙人吹来的东风，但亮终归是无法放下...故人的嘱托...”
不久后，诸葛亮在军营中去世。
而杨仪、姜维按照诸葛亮临终的部署，秘不发丧，整顿军马从容撤退。
司马懿认为诸葛亮已死，率军追击，姜维推出雕刻成诸葛亮模样的木雕并率领大军回返，司马懿看到诸葛亮，认为诸葛亮装死引诱魏军出击，赶紧飞马撤退，奔行数里，司马懿不敢再追赶。
于是蜀军从容退去，进入斜谷后，才讣告发丧，而此事后来也被百姓为之谚曰：死诸葛走生仲达，司马懿听闻蜀军在斜谷发丧后自嘲道。
“吾便料生，不便料死故也。”
其后，司马懿视察蜀军遗留的营寨，感叹道。
“诸葛亮真是天下奇才也。”